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由于破骨細(xì)胞的功能缺陷，Src基因缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨硬化，表明Src在破骨細(xì)胞中是必不可少的。因此，抑制Src激酶活性被認(rèn)為是破骨細(xì)胞過(guò)度激活介導(dǎo)的骨質(zhì)流失的有效治療策略。G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCRs) 是約35%的獲批藥物的靶點(diǎn)，但目前尚不清楚GPCRs如何調(diào)節(jié)Src激酶活性，也不清楚這個(gè)GPCR是否可以作為治療破骨細(xì)胞相關(guān)骨質(zhì)流失的有效治療靶點(diǎn)。

2024年2月12日，上海理工大學(xué)、海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院、華東師范大學(xué)等科研單位合作在Nature子刊Nature Communications上發(fā)表了題為“Kisspeptin-10 Binding to Gpr54 in Osteoclasts Prevents Bone Loss by Activating Dusp18-mediated Dephosphorylation of Src”的研究論文，發(fā)現(xiàn)GPR54被其天然配體Kisspeptin-10 (Kp-10) 激活導(dǎo)致Dusp18去磷酸化Src激酶（圖1）。Kiss1、Gpr54和Dusp18敲除小鼠均表現(xiàn)出破骨細(xì)胞過(guò)度激活和骨質(zhì)流失，Kp-10通過(guò)抑制體內(nèi)破骨細(xì)胞活性來(lái)消除骨質(zhì)流失。因此，Kp-10/Gpr54是一個(gè)很有前途的治療靶點(diǎn)，可以通過(guò)Dusp18介導(dǎo)Src激酶的去磷酸化來(lái)消除骨吸收。Biacore為GPR54與Src激酶相互作用以及GPR54與與Dusp18磷酸酶相互作用提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

首先，科研人員通過(guò)對(duì)基因敲除的遺傳材料的分析，發(fā)現(xiàn)Kp-10/Gpr54主要通過(guò)抑制Src激酶的磷酸化水平來(lái)控制破骨細(xì)胞的形成和骨吸收。通過(guò)Biacore發(fā)現(xiàn)，GPR54的C端直接與Src激酶直接結(jié)合，親和力K_D高達(dá)2.595 nM（圖2）。結(jié)果表明，Kp-10配體激活后的GPR54通過(guò)其C端招募Src激酶。

基因敲除的遺傳材料的分析，發(fā)現(xiàn)GPR54抑制Src激酶的磷酸化水平。那么，科研人員猜想，Kp-10刺激Gpr54后是否會(huì)招募一個(gè)磷酸酶來(lái)降低Src激酶的磷酸化水平？通過(guò)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了三個(gè)高潛力的磷酸酶DUSP18、PTPN6和PPP1CA。Biacore、CO-IP等結(jié)果顯示，GPR54的C端與人源DUSP18磷酸酶、鼠源DUSP18磷酸酶均能結(jié)合，親和力K_D分別為40.27 nM和1.754 μM（圖3）。綜合以上結(jié)果表明，GPR54的C段在其配體Kp-10刺激下同時(shí)招募DUSP18磷酸酶和Src激酶。

進(jìn)一步，科研人員通過(guò)Biacore還發(fā)現(xiàn)，DUSP18磷酸酶與與Src激酶也能直接結(jié)合，親和力K_D高達(dá)5.887 nM（圖4）。因此，GPR54的C段在其配體Kp-10刺激下，同時(shí)招募DUSP18磷酸酶和Src激酶，促進(jìn)DUSP18磷酸酶對(duì)Src激酶的去磷酸化，從而抑制Src激酶的磷酸化水平。至此，科研人員發(fā)現(xiàn)了整個(gè)信號(hào)通路，為治療破骨細(xì)胞相關(guān)骨質(zhì)流失找到了有效治療靶點(diǎn)。