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20多年前，細(xì)胞培養(yǎng)的補(bǔ)料批模式將哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的表達(dá)滴度從1-5g/L提升至10g/L，后續(xù)隨著替代生產(chǎn)方法，比如灌流和連續(xù)工藝的應(yīng)用，生物制藥的“工藝強(qiáng)化”概念逐漸引起關(guān)注。^【1】早期工藝強(qiáng)化的概念是跟化學(xué)工程相關(guān)。2000年Stankiewicz和Moulijn定義工藝強(qiáng)化為“在給定設(shè)備體積內(nèi)的生產(chǎn)力顯著提高，耗能顯著降低，甚至廢物或副產(chǎn)品的形成也顯著減少”。^【2】

生物制藥領(lǐng)域的工藝強(qiáng)化概念則相似，只不過生物制藥的工藝強(qiáng)化定義要更廣，包含生物制藥工藝的所有單元操作，甚至包括廠房設(shè)計(jì)。生物制藥的工藝強(qiáng)化，即是提高單位批次/單位車間的生產(chǎn)力和/或減少環(huán)境影響（能源、廢物和材料等），以及更小的車間占地面積，更低的生產(chǎn)成本以及更少的工藝時(shí)間。

工藝強(qiáng)化的支持性技術(shù)：
實(shí)現(xiàn)工藝強(qiáng)化的目標(biāo)需要工藝技術(shù)創(chuàng)新和革命，而非簡(jiǎn)單的進(jìn)化。2020年，Cytiva的Bill Whitford博士曾總結(jié)過生物制藥工藝強(qiáng)化所需要的支持性技術(shù)，包括連續(xù)生產(chǎn)、改進(jìn)的平臺(tái)/材料、改進(jìn)的分析監(jiān)控、工藝簡(jiǎn)化、模塊化車間以及數(shù)據(jù)4.0加持。^【3】其中的任何一項(xiàng)支持性技術(shù)都在其特定方面革新了現(xiàn)代生物制藥的常規(guī)操作。

連續(xù)生產(chǎn)：

連續(xù)生產(chǎn)，比如上游灌流培養(yǎng)技術(shù)、下游的周期性逆流色譜（PCC）、直通式（STP）純化以及單通道切向流過濾（SPTFF）技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)生物工藝的所有單元操作之間的連接，減少工藝時(shí)間和占地面積，從而顯著提高車間生產(chǎn)效率。^【4】

上游連續(xù)培養(yǎng)，即灌流培養(yǎng)技術(shù)，已經(jīng)有十幾個(gè)商業(yè)化藥物在使用，因此灌流培養(yǎng)技術(shù)的平臺(tái)已經(jīng)較為成熟。搭建灌流培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)需要考慮生產(chǎn)反應(yīng)器的類型以及合適的細(xì)胞截留裝置，比如Cytiva的XDR一次性生物反應(yīng)器與基于切向流過濾的TFF中空纖維膜柱?；赥FF的Xcellerex APS自動(dòng)灌流系統(tǒng)可支持體積25-500L規(guī)模的經(jīng)典穩(wěn)態(tài)灌流培養(yǎng)、濃縮灌流培養(yǎng)以及N-1灌流培養(yǎng)等多種灌流培養(yǎng)模式，與傳統(tǒng)的灌流培養(yǎng)技術(shù)相比，具有可比的產(chǎn)品收率和質(zhì)量。

下游連續(xù)生產(chǎn)，常用到的技術(shù)包括周期性逆流色譜（PCC）、直通式層析（STP）、連續(xù)病毒滅活以及單通道切向流過濾（SPTFF）等技術(shù)。周期性逆流色譜（PCC）已經(jīng)廣泛的作為下游連續(xù)捕獲層析步驟的技術(shù)選擇，而直通式層析（STP）則是精細(xì)純化步驟的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)計(jì)。PCC和STP的操作均可實(shí)現(xiàn)經(jīng)典下游層析操作的相同，甚至有更好的收率和質(zhì)量。

相較于上游連續(xù)培養(yǎng)，下游連續(xù)純化要更復(fù)雜，涉及多個(gè)單元操作之間的有效和即時(shí)通訊的連接，以實(shí)現(xiàn)各個(gè)單元操作的自動(dòng)化控制，比如基于IO-Box通訊方式以及Unicorn軟件可以實(shí)現(xiàn)PCC與STP等單元操作之間的連接。<sup>【7】

改進(jìn)的平臺(tái)/材料：</sup>

盡管CHO細(xì)胞在生物制藥工藝中非常受歡迎，但是一些其他細(xì)胞系，比如人源細(xì)胞系可以提供類似人蛋白的翻譯后修飾，并且成本低、安全、易于放大。

即使在CHO細(xì)胞系上，也可以使用改進(jìn)的平臺(tái)工藝，比如高密度、大體積的細(xì)胞庫(kù)，只需要一步擴(kuò)增即可以實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)。在N-1上的灌流培養(yǎng)也可以實(shí)現(xiàn)較高的細(xì)胞接種密度，從而縮短生產(chǎn)反應(yīng)器的培養(yǎng)時(shí)間。研究顯示無論高密度大體積細(xì)胞庫(kù)還是N-1灌流培養(yǎng)均可以獲得與標(biāo)準(zhǔn)工藝相似的表達(dá)滴度和產(chǎn)品質(zhì)量。^{【8】
工藝簡(jiǎn)化：}

工藝簡(jiǎn)化是實(shí)現(xiàn)工藝強(qiáng)化的重要手段。工藝簡(jiǎn)化可以減少浪費(fèi)步驟，無增值步驟，縮短工藝時(shí)間。一次性技術(shù)的使用是一個(gè)方向。一次性技術(shù)可減少占地面積、提高生產(chǎn)靈活性、消除了對(duì)清潔和消毒步驟的需求，減少了交叉污染，最終加快了產(chǎn)品上市速度。^【10】

大規(guī)模的緩沖液配制是工藝簡(jiǎn)化的另一個(gè)方向。無論是在線稀釋（ILD）還是在線配液（IC），都可以降低儲(chǔ)罐體積和車間占用空間，尤其是在線配液（IC）可降低90%的儲(chǔ)罐體積，40%的占用空間。<sup>【8】

改進(jìn)的工藝控制：
改進(jìn)的工藝控制包括對(duì)全過程工藝參數(shù)的監(jiān)督控制以及對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的控制?；A(chǔ)的傳感器技術(shù)正在發(fā)生改進(jìn)，比如電化學(xué)、電容、表面等離子共振、基于質(zhì)量、光學(xué)、熱敏等的技術(shù)。比如細(xì)胞培養(yǎng)中的自動(dòng)采樣和分配以及相關(guān)物質(zhì)和工藝數(shù)據(jù)的檢測(cè)，在其速度、精讀和支持分析數(shù)量方面都在提高。【11】
數(shù)據(jù)4.0：</sup>

數(shù)據(jù)4.0的另一個(gè)顯著特征是建模技術(shù)。經(jīng)典的建模技術(shù)包括數(shù)據(jù)建模、機(jī)理建模和綜合數(shù)據(jù)與機(jī)理的混合建模?；趯?duì)層析過程機(jī)理，比如渦流擴(kuò)散、傳質(zhì)阻力等理解，建立層析工藝過程的機(jī)理模型。這種機(jī)理模型不需要太多的初始數(shù)據(jù)，但是可以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)模型所不具有的外推功能。因此，機(jī)理模型可以用來模擬更多的實(shí)驗(yàn)場(chǎng)景，從而實(shí)現(xiàn)在計(jì)算機(jī)上的層析工藝參數(shù)甚至是物料屬性的研究，大大減少了實(shí)驗(yàn)次數(shù)。

模塊化車間：
模塊化車間是從車間設(shè)計(jì)的角度上實(shí)現(xiàn)工藝強(qiáng)化。通過預(yù)制和模塊化單元組成的車間設(shè)施可以快速構(gòu)建和部署符合GMP的設(shè)計(jì)、材料、空間分配、工藝流程、公用設(shè)施等，在車間設(shè)計(jì)中整合工藝強(qiáng)化的工具以及自動(dòng)化和連續(xù)化的原則，帶來的效益不僅僅是工藝自身的，還包括整個(gè)公司的資本和運(yùn)營(yíng)成本的節(jié)省。對(duì)于病毒性疫苗、基因治療以及溶瘤病毒等更適合應(yīng)用。

總結(jié)：


Stankiewicz和Moulijn后來強(qiáng)調(diào)過一次工藝強(qiáng)化定義，認(rèn)為工藝強(qiáng)化需要注重創(chuàng)新和可持續(xù)性?！?6】不僅僅是現(xiàn)有工藝和車間的幾個(gè)百分點(diǎn)的改進(jìn)，而要更注重實(shí)現(xiàn)工藝和車間的質(zhì)的飛躍，從這方面來講，工藝強(qiáng)化應(yīng)該是革新而非進(jìn)化。上述提到的幾個(gè)工藝強(qiáng)化支持性技術(shù)，正是在生物制藥工藝某一方面的革新，無論是連續(xù)化生產(chǎn)還是數(shù)據(jù)4.0的機(jī)理建模，最終的應(yīng)用都是生物制藥工藝飛躍式的進(jìn)展。