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Biacore揭示全球主導(dǎo)株Omicron BA.5的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及物種識(shí)別能力
日期：2023-12-14 13:24:30??? 點(diǎn)擊：
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近期，多個(gè)新冠Omicron亞變種相繼出現(xiàn)，如BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5，其中BA.5已成為全球主導(dǎo)株。此外，BA.2.75在一些國家顯著增加。迫切需要探索它們與受體的結(jié)合能力和跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)。

 

 

中科院微生物所高福院士團(tuán)隊(duì)在Nature Communications刊發(fā)題為《Structural basis for receptor binding and broader interspecies receptor recognition of currently circulating Omicron sub-variants》的文章，本研究對(duì)涵蓋九地區(qū)的人和其他28種動(dòng)物ACE2同源物的S蛋白與這些亞變種的結(jié)合能力進(jìn)行了研究。這些亞變種與人類ACE2之間的結(jié)合親和力與之前關(guān)注的變種的親和力范圍相同。值得注意的是，R493Q回復(fù)突變?cè)鰪?qiáng)了與人類和與人類密切相關(guān)的許多動(dòng)物的ACE2的結(jié)合能力，表明了跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)的增加。研究者還確定了這些亞變種和BA.2與小鼠、大鼠或金黃倉鼠的ACE2結(jié)合的S/hACE2或RBD/hACE2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，以揭示其受體結(jié)合和更廣泛的物種識(shí)別的分子基礎(chǔ)。

 

 

 
 
 

Omicron亞型的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和

受體結(jié)合能力

 

 
 

 

 

 

SARS-CoV-2 Omicron亞型不同變異體（如BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4/5）的S蛋白與人類ACE2受體的結(jié)合親和力存在差異，但它們的結(jié)合親和力都在納摩爾級(jí)別。此外，BA.4/5的RBD中的R493Q逆突變可以改變受體結(jié)合區(qū)域的表面電荷，從而增強(qiáng)其與人類、兔子、馬、豬、山羊和綿羊等動(dòng)物的ACE2受體的結(jié)合親和力，因此BA.4/5可能具有增加種間傳播的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和受體結(jié)合能力的變化可能會(huì)影響SARS-CoV-2 Omicron亞型的傳播和感染能力，但具體影響需要進(jìn)一步研究。

作者通過Biacore對(duì)hACE2與來自五個(gè)Omicron亞變體（BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75、BA.4和BA.5）的RBD之間的結(jié)合親和力進(jìn)行分析（表1）。PT與hACE2的親合力為23.8±2.6 nM，與先前的報(bào)道一致。BA.4/5 RBD與hACE2的結(jié)合強(qiáng)度KD約為9.0±1.7 nM，分別比PT (23.8±2.6 nM) 和BA.2 (14.6±2.1 nM) 高2.6倍和1.6倍，而BA.2.75 (7.5±0.2 nM) 與BA.4/5 (9.0±1.7 nM) 對(duì)hACE2的結(jié)合能力相似。然而BA.2.12.1 (27.4±0.9 nM) 對(duì)hACE2的結(jié)合親和力比BA.2 (14.6±2.1 nM) 低約1.9倍。有趣的是，盡管各種SARS-CoV-2變體在其RBD中具有不同的突變，但其RBD與hACE2之間的結(jié)合親和力在1~100納摩爾之間的狹窄范圍內(nèi)，這與PT和hACE2之間的結(jié)合親和力相當(dāng)。

 

 

 

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圖1：SPR傳感圖，所示的KD值是三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差 (SD)

 

 

 

表1：SPR測定的條件，評(píng)估hACE2與PT、BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75及BA4/5.2的RBD之間的結(jié)合親和力

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圖2：hACE2和RBD、抗體和RBD或TCR和pMHC之間的結(jié)合親和力范圍

 

 

 

 
 
 

Omicron亞型的演變和替代過程

 

 
 

 

 

Omicron亞型的不同子變種的演變和替代過程如下：最初，Omicron BA.1是主要的流行病毒株，隨后被BA.2取代；接著，BA.2.12.1迅速出現(xiàn)并大規(guī)模擴(kuò)散，最近BA.5成為主要的流行病毒株。這些Omicron亞型的不同子變種之間存在一些差異，包括S蛋白中的氨基酸突變。

 

 

例如，與SARS-CoV-2 PT相比，BA.2、BA.2.12.1、BA.2.75和BA.4/5的S蛋白中分別有31、33、37和34個(gè)氨基酸突變。此外，一些早期的BA.4/5亞型的S蛋白中還存在N658S的替代。這些變種之間的差異可能會(huì)對(duì)病毒的傳播和流行性產(chǎn)生影響。

 

例如，不同子變種與人類細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合的親和力不同，可能影響病毒的感染能力和傳播速度。此外，這些變種的S蛋白與人類細(xì)胞受體結(jié)合的方式也存在差異，可能導(dǎo)致它們?cè)诟腥具^程中的行為和特性有所不同。

 

然而，需要進(jìn)一步的研究來確定這些差異對(duì)病毒的傳播和流行性的確切影響。為了評(píng)估這些取代對(duì)受體結(jié)合的影響，作者將BA.4/5 RBD中的這三個(gè)殘基逐一突變?yōu)锽A.2 RBD中的相應(yīng)殘基，并進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。

 

 

 

攜帶R452L突變的BA.4/5 RBD與hACE2的結(jié)合親和力約為14 nM，與野生型BA.4/5 RBD與hACE2的結(jié)合親和力相似 (12.9±1.8 nM) 。

 

對(duì)BA.4/5 RBD的V486F進(jìn)行誘變分析后，其對(duì)hACE2的結(jié)合親和力增加了3.2倍。

 

結(jié)構(gòu)分析顯示，在BA.2 RBD/hACE2復(fù)合物中，殘基F486與hACE2受體的L79、M82和Y83形成疏水接觸，而BA.4/5 RBD的V486側(cè)鏈比F486小，導(dǎo)致疏水相互作用減少。

 

 

結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)BA.4/5的Q493突變?yōu)镽493時(shí)，對(duì)hACE2的結(jié)合親和力降低了約9.8倍。總之，R493Q突變可以提高對(duì)hACE2的結(jié)合能力。

 

 

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圖3：RBD突變體與 hACE2受體結(jié)合的傳感圖，顯示的KD值是四個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差

 

 

 

表2：SPR測定的固定和濃度信息，基于BA.4/5-RBD的突變體，測試BA.4/5，BA.2和hACE2受體之間的結(jié)合親和力

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BA.2和BA.4/5的受體結(jié)合譜

 

 
 

 

 

 

之前的工作表明，Omicron BA.1具有更廣泛的物種受體結(jié)合力。?《從多物種分析到點(diǎn)突變確認(rèn)—Biacore揭示Omicron宿主擴(kuò)展機(jī)制》。

為探討B(tài)A.2和BA.4/5的宿主范圍是否發(fā)生變化，作者采用流式細(xì)胞術(shù)測定了它們的受體結(jié)合能力，流式細(xì)胞術(shù)分析表明，BA.2 RBD與BA.1具有相似的受體結(jié)合譜。值得注意的是，兔、大鼠、金倉鼠、貓、馬、豬、山羊和綿羊的全長ACE2轉(zhuǎn)染細(xì)胞對(duì)BA.4/5 RBD的結(jié)合能力高于BA.1或BA.2。作者考慮到流式細(xì)胞術(shù)檢測是半定量的，不能準(zhǔn)確反映其結(jié)合親和力，他們進(jìn)一步使用Biacore測量這些ACE2同源物（包括小鼠和狗的ACE2）對(duì)BA.1、BA.2和BA.4/5 RBD的結(jié)合親和力。相比BA.2 RBD，BA.4/5 RBD對(duì)兔、馬或豬的ACE2和綿羊/山羊的ACE2的結(jié)合親和力分別提高了10倍和3倍以上。BA.2 RBD和BA.4/5 RBD對(duì)大鼠、金倉鼠、貓和狗的ACE2具有相似的結(jié)合親和力。只有小鼠ACE2 (mACE2) 降低了其與BA.4/5 RBD的結(jié)合親和力。

 

 

 

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圖4：BA.1，BA.2，BA.2-R493Q和BA.4 / 5 RBD與10個(gè)物種ACE2同源物結(jié)合的SPR曲線

 

 

 

表3：結(jié)合親和力統(tǒng)計(jì)表 (KD、nM)

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圖5：使用熱圖來表示結(jié)合親和力。每個(gè)結(jié)合親和力值對(duì)應(yīng)于指示的顏色

 

 

 

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總覽全文，小編幫大家總結(jié)了Biacore四大技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

 

第一，Biacore的定量準(zhǔn)確：在流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)合信號(hào)僅僅是半定量的結(jié)果，Biacore能夠精準(zhǔn)檢測，并給出準(zhǔn)確的親和力數(shù)值。

 

第二，Biacore的高分辨率：不同物種的ACE2結(jié)構(gòu)相對(duì)保守，RBD突變體又僅僅相差一個(gè)氨基酸，Biacore能夠精準(zhǔn)的區(qū)分出不同互作組合的差異，完美解釋了Omicron 受體結(jié)合圖譜發(fā)生擴(kuò)展的機(jī)理。

 

第三，Biacore的良好重復(fù)性：本文所有的檢測都進(jìn)行了至少三次重復(fù)，每一次的檢測結(jié)果都幾乎一致，Biacore卓越的數(shù)據(jù)重復(fù)性滿足了科學(xué)研究及質(zhì)量控制對(duì)數(shù)據(jù)可靠性的要求。

 

第四，Biacore的高通量：本研究檢測總量巨大。Biacore 8K依靠8根進(jìn)樣針同時(shí)進(jìn)樣，16通道同時(shí)檢測，保證在最短時(shí)間內(nèi)完成檢測任務(wù)。

 

 

隨著Omicron亞變體的不斷出現(xiàn)，了解其進(jìn)一步演化和傳播趨勢(shì)對(duì)于制定有效的防控策略至關(guān)重要。本文的核心創(chuàng)新點(diǎn)是關(guān)于Omicron亞型的不同子變種的演變和替代過程，以及這些變種之間的差異對(duì)病毒的傳播和流行性的影響。研究人員通過分析病毒基因組序列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了Omicron亞型的不同子變種的出現(xiàn)和替代過程，并對(duì)它們的基因組進(jìn)行了比較和分析，特別關(guān)注了S蛋白中的氨基酸突變。這些差異可能會(huì)影響病毒的感染能力、傳播速度和與人類細(xì)胞的相互作用方式。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解Omicron亞型的傳播動(dòng)態(tài)和病毒變異的影響具有重要意義，有助于指導(dǎo)公共衛(wèi)生措施和疫苗研發(fā)。
 

參考文獻(xiàn)：

[1] Structural basis for receptor binding and broader interspecies receptor recognition of currently circulating Omicron sub-variants[J].Nature Communications, 2023, 14(1).DOI:10.1038/s41467-023-39942-z.

 

聲明：本文為作者原創(chuàng)首發(fā)，嚴(yán)禁私自轉(zhuǎn)發(fā)或抄襲，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系并注明轉(zhuǎn)載來源，否則將追究法律責(zé)任

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