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艾滋病疫苗研發(fā)新方向
位于HIV-1病毒表面的Env蛋白三聚體是介導病毒侵染宿主細胞的關鍵分子，也是病毒顆粒表面唯一可被宿主免疫系統(tǒng)識別的靶標，因而一直是艾滋病疫苗研發(fā)的焦點。然而，HIV-1病毒超高的基因組變異性賦予了Env蛋白高度的序列多樣性，同時Env蛋白也具有豐富多變的糖基化修飾，這些因素使得艾滋病疫苗的傳統(tǒng)研發(fā)遭遇巨大困難。近年來，研究人員從極少數HIV-1慢性感染人群中陸續(xù)分離獲得了一系列廣譜中和抗體 (bNAbs) ，它們可以識別Env蛋白表面不容易發(fā)生變化的功能性區(qū)域，從而對于不同的HIV-1病毒株系均表現出優(yōu)越的中和效力。
廣譜中和抗體的發(fā)現為困頓中的艾滋病疫苗研發(fā)指引了新的方向，促使了結構指導的“免疫聚焦型疫苗策略”在艾滋病疫苗研發(fā)中的應用。該策略的核心思想是通過結構指導的反向蛋白質工程設計，在屏蔽無效表位的同時將廣譜中和抗體的抗原表位特異性地呈遞給宿主的免疫系統(tǒng)，從而使宿主的免疫應答聚焦在這些保守的“免疫脆弱點”區(qū)域，進而引發(fā)有效和廣譜的體液免疫反應來預防未來的感染。
Biacore助力HIV-1病毒相關研究
近日，上?？萍即髮W楊貝團隊與中國疾病預防控制中心邵一鳴團隊合作在國際學術期刊《Nature Communications》上發(fā)表題為“Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs”的研究論文（圖1），報道了我國HIV-1病毒的主流亞型（即流行重組亞型CRF01_AE和CRF07_BC）的Env蛋白結構與免疫識別特征，并闡明了第一株分離自CRF01_AE感染個體的廣譜中和抗體的新型中和機制。該研究拓寬了我們對于HIV-1流行重組亞型的認識，為后續(xù)針對我國主流HIV-1亞型開展免疫聚焦型疫苗設計和相關廣譜中和抗體的應用開發(fā)提供了理論依據。
圖1：上科大與中國疾控合作發(fā)表在Nature Communications上的關于艾滋病的最新研究進展
研究團隊首先利用單分子冷凍電鏡技術與生物大分子質譜全面揭示了CRF01_AE (X18) 與CRF07_BC (X16) 代表型株系的Env蛋白結構與糖基化修飾。
隨后對當前數據庫中六千余條不同亞型的Env蛋白的V1區(qū)域進行了跨亞型對比和分析。
結果顯示，相比于其他亞型，CRF01_AE (X18) 亞型的V1區(qū)域長度顯著增長，且糖基化修飾位點數目顯著增多。V1區(qū)域長度增長以及糖基化修飾位點增多可能會影響到Env蛋白上V3, V1/V2 apex和CD4bs表位一系列廣譜中和抗體 (bNAbs) 的結合。
為了驗證此猜想，科研人員每個表位選擇了1-2個代表性的廣譜中和抗體 (bNAbs) ，并使用Biacore檢測他們與HIV-1代表性的亞型X18 (CRF01_AE) 、X16 (CRF07_BC) 、BG505 (Clade A) 、JRFL (Clade B) 、16055 (Clade C) 的親和力。結果顯示，X18和PGT121 (V3 bNAb) 、PG9 (Apex bNAb) 或VRC01 (CD4bs bNAb) 之間的親和力都明顯低于其他Envs和這些bNAb之間的親和力（圖2），表明，V1區(qū)域長度增長以及糖基化修飾位點增多降低了X18對V3，Apex和CD4bs廣譜中和抗體 (bNAbs) 的敏感性。因此，應盡量避免在CRF01_AE亞型的流行區(qū)域開展靶向Apex或V3區(qū)域的免疫聚焦型疫苗或廣譜中和抗體的臨床試驗。
圖2：Env蛋白各表位中和抗體與HIV-1不同亞型Env的親和力結果
到目前為止，很少有bNAb是從CRF感染的供體中分離出來的，這限制了我們對針對CRF感染的宿主免疫反應的理解。F6是第一株分離自CRF01_AE (X18) 感染個體的廣譜中和抗體。研究團隊還通過高分辨率冷凍電鏡結構解析揭示了F6在Env蛋白上的詳細抗原表位，并進一步通過結構分析與功能實驗驗證闡明了F6的新型中和機制。并通過Biacore氨基酸替換實驗確定，F6識別gp120-gp41跨越表位（圖3）。這些發(fā)現拓寬了我們對CRF Envs的理解，并為免疫聚焦HIV-1疫苗的設計提供了線索。
圖3：中和抗體F6結合gp120-gp41跨越表位
參考文獻：
Niu, Jun et al. “Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs.” Nature communications vol. 14,1 4676. 4 Aug. 2023, doi:10.1038/s41467-023-40321-x
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