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應用 PDOS 對罕見病 FAP 和 MAP 患者進行腫瘤防治
日期：2024-04-11 17:29:12??? 點擊：
 

什么是 FAP 和 MAP ?

家族性腺瘤性息肉病(FAP)和 MUTHY 相關性息肉病(MAP)是一種罕見的遺傳性疾病，可導致極高的腸癌風險?；颊邥霈F(xiàn)多發(fā)性腺瘤性息肉，下圖是結腸（大腸）內壁和腸道其他區(qū)域的小生長物。


FAP 和 MAP 是遺傳性疾病，可導致形成數(shù)百至數(shù)千個結直腸息肉（圖片來自英國 Guts 慈善機構）

 

息肉可能會產生基因突變，而擾亂正常細胞機制的功能，導致它們以失調的方式快速生長。這些息肉正在向惡性發(fā)展。

 


結直腸癌進展（圖片來自英國 Guts 慈善機構）

 

FAP 患者發(fā)生息肉的平均年齡為 15 歲左右，到 35 歲會形成多發(fā)息肉。MAP 相比較來說，息肉發(fā)生率較低且較晚。通常通過分析患者的遺傳密碼來進行診斷，并在 DNA 中尋找特定的突變，來揭示正常細胞生長的指令為什么被破壞。

 

在做內窺鏡檢查時會插入一根長而細的柔性管，管的末端有一個微型攝像機，以便臨床醫(yī)生在管被送入時可以密切觀察腸道的內襯。治療方法是預防性結腸切除術（切除部分或全部結腸）。如果十二指腸形成息肉，可能需要進一步手術（十二指腸切除術）。關于十二指腸息肉的病因以及它與 FAP 和 MAP 的結直腸疾病有何不同，我們知之甚少。對這一領域的研究具有高度優(yōu)先性，因為這兩種疾病都會導致很高的經濟和生活成本。

胃腸道(圖片來自密蘇里大學衛(wèi)生保健學院)

 

遺傳性腫瘤綜合征研究(ITSR)小組一直在開發(fā) 3D 類器官細胞模型來表征 FAP 和 MAP 患者的十二指腸惡性腫瘤。而在與 Cellesce (現(xiàn)在是 Molecular Devices 的一部分)和 Laura Thomas 博士(斯旺西大學)的聯(lián)合項目中，這些模型被進一步開發(fā)用于工業(yè)環(huán)境，進而促進藥物發(fā)現(xiàn)。

 

在研究期間，類器官從 FAP 和 MAP 患者的腸道活檢材料中衍生和擴展，以復制十二指腸腺瘤或正常組織的生物學和外觀（取決于活檢的位置）。這包括來自同一患者的匹配的病變和健康的 3D 類器官組織，這些組織用于促進對 FAP 和 MAP 的進一步研究，包括藥物發(fā)現(xiàn)。

 

來源于 FAP 患者活檢組織的十二指腸腺瘤類器官

由 ITSR 組使用 Zeiss 880 LSM 顯微鏡拍攝的十二指腸腺瘤 FAP 類器官的壓縮三維圖像投影。藍色區(qū)域為單個細胞中的 DNA 。紅色區(qū)域是細胞角蛋白，這一種特別存在于胃和腸內壁的蛋白質。類器官(“迷你腸道”)是球形的，內部中空(相當于腸腔)。

 

藥物治療

 

 

對于 FAP 和 MAP 患者，理想的治療方法是糾正或中和錯誤指令對這些患者的影響。這將防止或至少延緩息肉的生長，從而延緩疾病的進展，并且不會引起不必要的副作用。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)可滿足這些需求的合適藥物。

 

一些制藥公司正在開發(fā)全新的治療方法，也在探索使用現(xiàn)有藥物治療 FAP 和 MAP 的新目的。由于這些藥物已經被批準用于臨床，因此開發(fā)成本和到達患者所需的時間顯著降低。

 

用于治療斑塊型銀屑病的 guselkumab (Tremfya) 是一種新型用藥的例子。它通過阻斷炎癥和免疫反應發(fā)揮作用。楊森制藥正在進行使用這種藥物治療 FAP 患者的臨床試驗。

 

其他臨床試驗包括最初用于預防心臟病發(fā)作的二十碳五烯酸乙酯(GLW Pharma)，用于腎移植后預防新腎排斥反應的西羅莫司(Emtora Biosciences)，以及下文選擇的研究藥物。

 

先導藥物治療研究

 

 

舒林酸和厄洛替尼與安慰劑對家族性腺瘤性息肉病患者十二指腸腫瘤形成的影響：

 

一項隨機臨床試驗（Samadder NJ 等)《美國醫(yī)學協(xié)會雜志》上。（2016 年 3 月 22- 29 日; 315(12):1266-75。doi:10.1001/jama.2016.2522。PMID: 27002448；PMCID: PMC5003411。）

 

舒林酸（默克）：一種非甾體抗炎藥

厄洛替尼(美國安斯泰來制藥公司)：一種酪氨酸激酶抑制劑，可減緩癌細胞表面具有特定蛋白(“EGFR”)的生長。

 

為了證明這些藥物對 3D 類器官的作用是否反映了患者的反應，我們將使用舒林酸和厄洛替尼單獨或聯(lián)合治療十二指腸腺瘤和相應的正常 3D 類器官組織。如果成功，這將證明來自 FAP/MAP 患者的 3D 十二指腸腺瘤和正常類器官是一個合適的平臺，可用于測試針對這些疾病患者的新型化合物和藥物組合。這些研究的結果也可能與散發(fā)性腸癌的治療相關。

 

在 Molecular Devices ，通過 3D Ready 類器官擴展服務來擴大 FAP/MAP 3D 類器官。利用特色的生物反應器和生物處理技術，大規(guī)模生產質量控制的類器官，用于高通量篩選，以生產可靠和可預測的 PDOs 。這些大量的數(shù)據(jù)對于讓類器官更廣泛地用于制藥公司的創(chuàng)新研究和高通量篩選，以促進藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)至關重要。

什么是 FAP 和 MAP ?

家族性腺瘤性息肉病(FAP)和 MUTHY 相關性息肉病(MAP)是一種罕見的遺傳性疾病，可導致極高的腸癌風險?；颊邥霈F(xiàn)多發(fā)性腺瘤性息肉，下圖是結腸（大腸）內壁和腸道其他區(qū)域的小生長物。

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