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生命現(xiàn)象以細胞為基本單位，一切細胞行為都有其分子基礎(chǔ)，小分子藥通過干預分子鏈條發(fā)揮作用，分享一篇小分子相關(guān)文章，具體內(nèi)容如下：

磷酸化是細胞信號傳遞的重要環(huán)節(jié)，胞內(nèi)存在磷酸酶，通過去磷酸化，抑制信號傳遞。作者關(guān)注磷酸酶PTPN2，有文獻報道，PTPN2缺陷會引起自身免疫病，暗示“搞掉”PTPN2可調(diào)動免疫細胞，這對于腫瘤免疫是件好事，作者想設(shè)計PTPN2抑制劑，通過阻斷去磷酸化，促進信號傳遞，調(diào)動腫瘤免疫（左側(cè)PTPN2工作示意圖來源于網(wǎng)絡(luò)）

PTPN2和PTPN1活性位點高度類似，作者進行了基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（酸性-紅色，堿性-藍色）

Thiadiazolidinone dioxide基團至關(guān)重要，可以插入活性位點和多個氨基酸互作

先找到了化合物A-650，又優(yōu)化出化合物AC484，兩者都以促進STAT1磷酸化

化合物AC484藥代動力學

所有細胞內(nèi)部都存在磷酸化介導的信號傳遞，先看化合物作用于腫瘤細胞：提高腫瘤細胞對IFNr的敏感度（有篇Nature講IFNr引起腫瘤細胞鐵死亡 CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy [J] Nature, 2019.）    

基因?qū)用嬲f明化合物使腫瘤細胞對IFNr更敏感

化合物AC484使腫瘤細胞對IFNr更敏感，STAT1磷酸化增加、CXCL9/10分泌增加

IFNr還可以促進腫瘤細胞抗原提呈，化合物AC484使腫瘤細胞對IFNr更敏感，抗原提呈更多，進而促進T細胞對腫瘤細胞的識別殺傷

看完腫瘤細胞看T細胞，化合物AC484使T細胞對于刺激更加敏感，促進T細胞激活、分泌細胞因子

化合物AC484促進T細胞響應(yīng)刺激-激活、分泌細胞因子

化合物AC484促進T細胞響應(yīng)刺激-傳遞信號

化合物AC484促進T細胞響應(yīng)刺激-增殖

T細胞看完，用全血再看，化合物AC484促進全血磷酸化信號

化合物AC484促進全血響應(yīng)TCR刺激 – 至此，說明了化合物AC484同時影響腫瘤細胞和T細胞，可以從這兩方面發(fā)揮積極作用

開始體內(nèi)實驗：小鼠體內(nèi)，促進細胞因子分泌，對體重影響小，暗示安全性

化合物AC484體內(nèi)抑瘤、延長小鼠存活時間（可以看到PD-1單抗hold不住的，AC484可以）

AC484和PD-1單抗聯(lián)用

量效

化合物AC484還可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

免疫缺陷小鼠NSG上，化合物AC484無法抑制腫瘤生長，暗示起效依賴免疫系統(tǒng)

靶點PTPN缺陷的腫瘤上化合物AC484仍有效，暗示化合物可以不通過作用在腫瘤細胞上起效

耐受腫瘤re-challenge，暗示介導產(chǎn)生了免疫記憶

對于正常腫瘤細胞，化合物AC484起效依賴CD8 T細胞；當腫瘤細胞jak1缺陷，起效依賴NK細胞

AC484促進免疫細胞浸潤到腫瘤部位

取腫瘤部位免疫細胞，單細胞測序，化合物AC484促進腫瘤免疫正向細胞（如ISGhigh 單核細胞、CD8 T效應(yīng)細胞），調(diào)低負向細胞（如MDSC、M2）

化合物AC484改善腫瘤微環(huán)境，提高腫瘤微環(huán)境內(nèi)淋巴/髓系細胞比、M1/M2巨噬細胞比

化合物AC484提高腫瘤部位TCR多樣性

深度挖掘單細胞測序數(shù)據(jù)，細看腫瘤部位T細胞和NK細胞：化合物AC484作用后，NK、T細胞被調(diào)動，Treg細胞減少

文獻報道，PTPN2缺陷后T細胞存在疲勞的問題，作者分選疲勞細胞SLAMF6+ (progenitor exhausted)、TIM-3+ (terminally exhausted)，測序，發(fā)現(xiàn)化合物AC484作用后，腫瘤部位疲勞的CD8 T呈現(xiàn)不同的狀態(tài)

AC484組的疲勞細胞更呈現(xiàn)記憶、效應(yīng)亞型，腫瘤免疫正向信號通路水平更高

前面是通過測序數(shù)據(jù)說明化合物AC484調(diào)動了免疫，流式實際在細胞層面進行驗證：促進效應(yīng)細胞浸潤到腫瘤部位

化合物調(diào)動CD8 T細胞、NK細胞、巨噬細胞

化合物緩解CD8 T細胞疲勞

化合物AC484促進TILs、T細胞磷酸化信號

化合物AC484促進T細胞呼吸，增加T細胞線粒體含量

化合物AC484促進T細胞呼吸

化合物AC484處理過的T細胞移植給荷瘤小鼠，抑瘤、延長小鼠存活效果更好

化合物AC484促進NK細胞生成顆粒酶B、殺腫瘤細胞

化合物緩解T細胞疲勞，增強其耐力，使其戰(zhàn)斗力更強

又是一個腫瘤免疫相關(guān)靶點，備忘，我們有相關(guān)專題 腫瘤免疫靶點

參考文獻：

Christina K. Baumgartner, Hakimeh Ebrahimi-Nik, Arvin Iracheta-Vellve, Keith M. Hamel, Kira E. Olander, Thomas G. R. Davis, Kathleen A. McGuire, et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity [J]Nature, 4 October 2023.